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作者：臺北榮總過敏免疫風濕科主治醫師　 黃德豐 醫師

前言

修格蘭氏症候群（Sjogren's syndrome）一般俗稱乾燥症候群，它是一種病因尚未完全明膫的外分泌腺自體免疫疾病。外分泌腺受到淋巴球浸潤後長期引起發炎，最後導致乾口症，乾燥性角膜結膜炎與唾液腺腫大；少數病人會併發腺體外自體免疫症狀。傳統上，修格蘭氏症候群依據是否合併其他自體免疫疾病分為原發性修格蘭氏症候群與繼發性修格蘭氏症候群兩種。常見於繼發性修格蘭氏症候群病患的自體免疫疾病有紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎，多發性肌炎，結節性多發性動脈炎，進行性全身性硬皮症，原發性膽道硬化症等。

流行病學

原發性修格蘭氏症候群可以被發現於各年齡層的病人，最易好發的年齡層是40歲到50歲的女性；發病年齡可以低到3歲，男與女的比例約為1：9。該疾病的流行率至今尚未有非常明確的數據。流行率因環境因素和族群特有的基因的機率而異；一般而言，北方高加索人比起東方亞熱帶居民罹患該疾病的機率高。

致病機轉

致病機轉至今尚未完全明白，目前公認最有可能的機轉是病毒感染、體內某些特殊基因、荷爾蒙和其他未知的因素，兩者或多者彼此相互反應造成。

臨床表徵

原發性修格蘭氏症候群是一種非常有趣的全身性自體免疫疾病，疾病早期以乾口症、乾眼症、外分泌腺腫大、關節疼痛、關節炎和雷諾氏現象等不具生命威脅性的症狀開始。晚期時，可能演變成一個或多個內臟器官受損，被侵患的器官中以肺臟、腎臟和肝臟居多。長期追蹤的結果顯示 6-8 % 高加索人在疾病的發展過程中會罹患惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤或血癌。該疾病從一種局部性的外分泌腺自體免疫疾病，可以逐漸發展成全身性自體免疫疾病，最後以高於一般正常人的機率罹患惡性腫瘤。在人類許多自體免疾病中，這是唯一能夠充分顯示免疫系統失調與惡性腫瘤發具有正向的關連性。

原發性修格蘭氏症候群的臨床表徵大體上可從腺體表徵與腺體外的全身性表徵來介紹。

腺體的臨床表徵

原發性修格蘭氏症候群的疾病本身進行非常緩慢，早期的症狀不明顯，不具特異性，症狀經常是間歇性發生，容易被誤診為焦慮症、交感神經調節異常或女性荷爾調節不順等疾病。數年後，乾燥的症狀慢慢地轉強，發病頻率更為頻繁，症狀逐漸轉為更具特異性。一般而言，病人從出現輕度乾燥症，過渡到感到非常不舒服去找醫師，最後再被診斷為修格蘭氏症候群，大概都要經過5-10年以上。原發性修格蘭氏症候群在腺體方面的臨床表徵主要包括乾口症，乾眼症與外分泌腺腫大。

早期乾眼症以眼睛乾澀，異物感，眼結膜紅腫為主；晚期時，眼睛結膜紅腫可能持續多時，少數病人會因為淚水過少引發角膜受損，眼睛模糊或失明。病情嚴重時，眼睛分泌物變成非常黏綢，眼角處會出現黏性高的淡黃色分泌物。淚腺腫大時，可以造成眼睛向外突出等壓迫性症狀。       

乾口症在早期時，病人經常抱怨口腔味道異常、火氣大、食不知味。慢慢地，口水越來越少，吞嚥逐漸轉趨困難；嚴重者必須同時喝下許多水，食物才能下嚥。蛀牙在不知不覺中增加，牙週病也悄悄地發生。中度與重度的病人，耳咽管因為分泌液減少經常發生堵塞，造成內耳不平衡、頭重腳輕和頭昏等症狀；感冒時，這些症狀變的更明顯。乾口症常見的理學檢查發現包括口腔底部唾液量減少、舌頭表面出現裂痕、味雷萎縮、舌頭表面看起來像牛肉一般、舌頭表面出現念珠球菌感染的白色膜狀物。隨著疾病進展，牙週病和蛀牙愈來愈嚴重，年紀輕輕的病人，已經是滿口假牙。

唾液腺體腫大可以發生在腮腺或頷下腺；腺體腫大可以發生在疾病的任何時期。在疾病早期時，唾液腺腫大經常是間接性發生，主要起因於唾液腺發炎引起管道阻塞，腺體分泌物無法排泄。晚期時，唾液腺本身可能發生腫瘤或受到淋巴球細胞浸潤，這時候的唾液腺腫大可以是持續性的。

腺體外的臨床表徵

原發性修格蘭氏症候群病人由於疾病本身、長期焦慮或憂鬱症，可以出現發燒，倦怠，關節疼痛或肌肉疼痛等臨床表徵。

關節病變

許多病人在疾病演變的過程中，曾經歷關節病變。關節病變可以是單存的關節痛、晨間手指僵硬、間些性關節炎或慢性關節炎。極大多數病人的關節炎，沒有骨頭糜爛；極少數病人會出現類似類風濕關節炎的變化，骨頭發生糜爛，關節嚴重變形。

皮膚病變

常見的皮膚病變包括皮膚乾燥，因乾燥引起的癢疹或血管炎。血管炎在原發性修格蘭氏症候群病人並不常見，主要侵患小型和中型的靜脈或動脈。血管炎的皮膚表徵可以是紫斑，單純性紅斑、蕁痲疹，皮膚潰瘍，多型性紅斑、紅斑性結節或圓形狀紅斑等。

雷諾氏現象

雷諾氏現象在原發性修格蘭氏症候群的病人並不少見。相對於全身性硬皮症，原發性修格蘭症候群病人，比較不容易伴隨微血管擴張或手指尖端發生凹陷性結痂的變化。雷諾氏現象嚴重時，手心或手背會腫漲，有時若合併麻痛，容易被誤診為關節炎。

呼吸道病變

原發性修格蘭氏症候群，外分泌腺分泌功能下降，呼吸道比較乾燥，病人經常發生乾咳，或咳出非常黏稠的痰液。黏稠的痰液容易阻塞小支氣管，造成呼吸困難，增加細菌或病毒感染的機會。長期呼吸道感染，會導致支氣管擴張症或慢性阻塞性肺疾病。肺臟的主要變化可分為急性和慢性間質性肺炎二種。臨床症狀以呼吸急促、心跳加快為主。急性間質性肺炎的主要病理變化是肺泡處出現淋巴球浸潤現象；慢性間質性肺炎除了慢性發炎性細胞浸潤外，肺間質區會呈現纖維化的變化。嚴重的間質性肺炎可以引發肺動脈壓升高。病人即使在臨床上沒有症狀發生時，肺功能也可以出現不正常的變化；最常見的異常變化包括輕度或中度阻塞性肺疾病的變化或氣體通透性下降。

肝臟病變

最常見的肝臟病變是非特異性的肝功能異常、肝臟種大、慢性活動性肝炎和原發性膽道硬化症。原發性膽道硬化症的肝功能變化以alkaline phosphatase 與γ-GT（γ-glutamyl transferase）升高為主；慢性活動性肝炎以GOT、GPT升高為主。

腎臟病變

原發性修格蘭氏症候群不同於紅斑性狼瘡，少有腎絲球炎的病變。主要的腎臟病理變化在腎髓質部出現淋巴球細胞浸潤引起的間質性腎炎。嚴重的間質性腎炎者可以引起血清肌酐酸值升高或腎小管酸化症。遠端腎小管酸化症典型的異常變化是血清鉀離子濃度偏低，氯離子濃度升高，尿液呈鹼液反應。長期腎小管酸化異常，容易導致腎臟鈣化或結石。

腸胃道病變

因為口腔乾燥或食道蠕動異常，病人經常抱怨吞嚥困難、噁心與上腹部疼痛。胃鏡檢查時偶爾可以發現萎縮性胃炎，胃黏膜的切片標本出現黏膜下淋巴球浸潤的發炎反應。少數病人血中存在某種特殊細胞抗體，會因而導致維他命 B12吸收困難。

胰臟病變

最常見的臨床症狀是胰液分泌減少，脂肪性食物代謝發生困難，繼而發生腹脹或消化不良的現象。胰臟炎可以起因於胰臟導管發生阻塞或經由自體免疫機轉引起。胰臟炎的臨床過程表現可以是急性、慢性反覆性或慢性，出現的型態因人而異。

血液變化

輕度白血球過低是蠻常見的。嚴重貧血或血小板過低等病變出現的機率很低；一旦出現，宜先考慮是否合併紅斑性狼瘡、血癌、腫瘤或嚴重的內臟器官侵犯。

淋巴癌，假性淋巴癌

原發性修格蘭氏症候群在疾病演變過程中，可能出現假性淋巴癌或淋巴癌。在高加索人，原發性修格蘭氏症候群病人發生淋巴癌的相對危險機會(relative risk)約為正常人的44倍。在未進入癌症的階段，被侵犯的器官主要是唾液腺或淚腺，腺體的病理變化以成熟的淋巴球浸潤為主。除了外分泌唾腺外，假性淋巴癌還會侵犯肺臟、腎臟、淋巴腺或脾臟等器官。在被侵犯的器官，胸部X-光或其他檢查會呈現腫瘤狀的變化，病理切片變化以腫瘤樣(tumor-like)的淋巴球浸潤為主，但仍未達到診斷為癌症的標準。原發性修格蘭氏症候群若合併惡性淋巴癌，其臨床症狀與傳統的惡性淋巴癌沒兩樣，腫瘤切片的變化以B-型淋巴球的瘤細胞為主。

神經系統病變

神經系統侵犯並不常見。中樞神經侵犯在原發性修格蘭氏症候群，其因果關係，仍是件爭議性的問題。在台灣一旦發生中樞神經系統病變，一定要先排除同時罹犯紅斑性狼瘡、抗磷脂質抗體症候群、或病毒性腦膜炎或腦炎的可能性。周邊性神經病變以周邊性多發性神經炎和多發性單一神經炎為主；後者主要起因於神經上的血管發生血管炎或阻塞。

自體免疫性甲狀腺病變

原發性修格蘭氏症候群病人經常合併甲狀腺功能過高或過低等甲狀腺病變；血清出現抗甲狀腺抗體卻沒有臨床症狀的機率也不低。

眼睛乾燥症的檢查方法

修門氏檢查

修門氏檢查是將一張長條型的濾紙放在下眼瞼，經過5分鐘後，測量濾紙被潤濕的長度。

Rose Bengal 染劑檢查

Rose Bengal是一種能染出角膜或睫膜上無生命或遭到破壞的表皮細胞。將此染劑點到眼睛上，再用隙細燈察看角膜上是否出現點狀或絲狀的凹陷疤痕。

口腔乾燥症的診斷方法

唾液腺切片檢查

唾液腺切片是診斷原發性修格蘭氏症候群非常重要的檢查。切片若從腮腺或頜下腺去執行，發生併發症的機會大；目前皆改從唇部來作比較安全，卻不失檢查的可靠性。切片結果的辨讀是以4平方毫米中存在多少個細胞球聚落來判定；50個以上的細胞聚集在一起稱為一個聚落；聚落中細胞包括淋巴球、漿細胞和巨吞嗤細胞。老化引起的單純性口乾症，唇部唾液腺切片以組織發生萎縮與纖維化的變化為主，少有發炎細胞浸潤的現象。

唾液腺核子醫學掃瞄 

核子醫學掃瞄是一種功能性的檢查，旨在評估口腔乾燥的程度。檢查的方法是將放射線元素打入血管，1小時內評估該藥物在腮腺與口腔內分佈的情形。掃瞄結果的判讀分為0、1、2、3、4級。0級表示正常。第3級的結果顯示給藥1小時後，腮腺攝取放射線元素發生遲緩現象，同時口腔內不會顯現放射線的影像。第4級則是給藥1小時後，口腔和腮腺皆不顯影。比起唾液腺切片檢查，該項檢查是既方便又能免於切片的痛苦。

唾液腺攝影

唾液腺攝影是一種放射線的檢查。放射線顯影劑經口腔內的唾液腺出口打入顯影劑後查看唾液腺是否發生結構上的變化。嚴重口乾的修格蘭氏症候群病人，唾液腺會出現程度不等、形狀不同的唾液腺導管擴張。此項檢查需要高度操作技巧高，檢查時常常會引起病人疼痛，想作一張非常漂亮的片子相當不容易；用於早期的病人，檢查結果經常是正常的。當作診斷的工具時，敏感度與特異性都不好。少數病人對顯影劑會發生嚴重性過敏。對於懷疑唾液腺導管有結石或腫瘤發生單側性阻塞現象時，該項檢查卻是非常重要的工具。

唾液分泌量測定

測定口腔唾液量的分泌情形常常受到年齡、性別、藥物與測量時間等因素影響，造成相當程度的差異。對於修格蘭氏症候群的病人，在界定正常與不正常時經常發生重疊現象。

實驗室檢查

原發性修格蘭氏症候群病人的實驗室檢查最特別的發現是血清中存在抗核抗體，抗SS-A/ Ro抗體、抗SS-B/ La抗體、類風濕性因子等特殊抗體。少數病人血中可以測到冷凝血蛋白。

鑑別診斷

修格蘭氏症候群的鑑別診斷，可從乾眼症，乾口症與唾液腺腫大來進行。藥物、環境、病毒感染或腫瘤皆可以引起這些症狀。大多數的抗組織胺和抗憂鬱症的藥物會減少唾液與淚液的分泌。隨著科技與生活環境的改善，電腦使用者長時間耗在冷氣房裡張大眼睛工作，抱怨乾眼症的機率愈來愈高。40歲以上的女性因為女性荷爾蒙失調，會加重乾眼症或乾口症的表現。其他會發生類似修格蘭症候群的疾病有腫瘤，血脂質過高症，慢性移植對抗宿主疾病，人類免疫不全病毒疾病，C型肝炎病毒感染。腮腺腫大的鑑別診斷包括腫瘤、細菌感染、慢性唾液腺炎、病毒感染、肉芽腫瘤。

治療

修格蘭氏症候群的治療方針可以分為三方面：(1) 繼發性修格蘭氏症候群者，乾燥症採保守療法；同時存在的自體免疫疾病必須一起治療，治療方法依照原發性的免疫疾病而定。 (2) 原發性修格蘭氏症候群合併內臟器官侵犯，內臟器官的治療依各器官受損的程度與疾病本身的特性來治療。免疫調節抑制劑，例如：類固醇、azathioprine和cyclophosphamide，是最常採用的方法，劑量的大小與使用時間的長短依個別案例作調整。外分泌腺的症狀則採用保守療法。(3) 原發性修格蘭氏症候群若只侵犯外分泌腺，最主要的治療方法是保守療法。

保守療法

乾眼症的治療：使用人工淚液的目的旨在保持眼角膜和結膜潮濕，避免外物引起傷害或細菌感染。市面上常用的人工淚液品牌有許多。一般而言，含有methylcellulose的成分者，滯留眼睛的時間較長，點藥次數可以比較方便；但是，對於非常乾燥的眼睛，有時還必須每30分鐘點一次。為了不影響淚液的分泌，含有抗組織胺、抗憂鬱症藥、利尿劑等藥物宜避免；會加重乾燥症狀的環境，例如：冷氣房和乾冷的氣候，也要避免。軟性隱形眼鏡可以使用以保持角膜濕潤，個人衛生一定要加強以避免細菌感染。

乾口症的治療：嚼無糖口香糖，含漱輕度酸性的檸檬水，食用略帶酸性的水果或食物皆可以刺激唾液的分泌。改善口乾與飲食品質最有效的方法是進餐時多喝水或湯來幫助食物下嚥。為了避免蛀牙的發生，甜食和含糖的口香糖宜避免，飯後刷牙，經常使用牙線清除牙縫中的食物，定期請牙醫師清洗牙齒與牙使塗氟。

外分泌腺症狀的藥物治療：藥物治療可以服用高劑量的化痰藥（例如：bromohexine），化痰藥可以改善唾液的黏稠度和乾燥感。Pilocarpine hydroxychloride 會刺激副交感神經增加唾液分泌；主要的副作用有臉部潮紅和流汗。這兩種藥物主要是症狀治療。

Hydroxychloroquine 具有調節免疫的功能，可以減少自體免疫抗體的產生，降低血清球蛋白值過高的現象；長期服用此要的病人，許多病人的口腔唾液分泌會明顯改善。這種藥物能夠長期改善疾病本身在免疫系統方面的異常，是屬於比較能夠從根本上治療乾燥症的藥物。