作者：長庚紀念醫院風濕過敏免疫科 何輝煌 醫師
前言：
在風濕過敏疫科的門診或病房裡，常常可以聽到一些病友抱怨命運太差；別人只得到一種疾病而她（他）們卻一個人同時得到許多種重大傷病，像是全身性硬皮症又合併紅斑狼瘡、多發性肌炎、類風濕性關節炎等結締組織疾病。也有一些病友會自我解地說自己同時中了許多大獎，這些病友之中些可能罹患了混合型結締組織疾病(mixed connective tissue disease, MCTD)。
什麼是MCTD？
各種結締組織疾病可能重疊發生在同一病患身上的現象早在100多年前就被報告過，直到1972年sharp和他的研究伙伴才發表一種混合全身性紅斑狼瘡、全身性硬皮症與多發性肌炎而在血清檢查可以發現抗細胞核核糖核酸蛋白(ribonuclear protein, RNP)自體抗體的疾病，並命名為MCTD，他們認為MCTD是一種新的風濕病，是一種具有疾病本質(disease entity)的特定疾病，隨後手腫脹(swollen hands)、雷諾氏病象、低抗native DNA與Sm抗體陽性率偏低、較少有腎臟波及及嚴重中樞神經系統病病，對類固醇反應良好，預後較佳等臨床特點也陸續被導出來，而掀起一股研究MCTD的熱潮，不幸地是後續的研究並未能完全肯定上述MCTD原始報告的那些臨床特點，甚至MCTD是一種病或是多種病合併發生也有爭議而呈現一片“混”亂的現象，直到十多年來一些風濕專家所法全身性紅斑狼瘡訂立MCTD的“診斷標準”，這些爭議才稍見平息。
MCTD的臨床表現
混合發生兩種或兩種以上的結締組織的特點是MCTD最基本的臨床要件，除了紅斑狼瘡、硬皮症、多發性肌炎以外也可能混合發生類風濕性關節炎、修格蘭氏症候群(sjogren's syndrome)、皮肌炎，自體免疫甲狀腺炎、自體免疫性肝炎、原發性?道硬化症(primary biliary cirrohosis, PBC)等結締組織疾病，臨床上除了手腫脹，雷諾氏病象以外也常發生肌炎、關節滑膜炎(synovitis)，指端硬化(sclerodactyly)、胃腸道蠕動異常、肺功能異常（一氧化碳擴散容積下降，拘限性肺功能障礙肺滑潤、肋膜炎、胸痛等），皮疹等亦較常發生。MCTD病患常有指端硬化但甚少出現中心性或軀幹的皮膚硬化，在甲摺鏡檢查指端微血管的形狀呈硬皮症型態(scleroderma patteru, SD pattern)，我們也曾對43例本國ＭＣＴＤ病患施行甲摺鏡檢查，結困高達35例出現SD pattern。關節滑膜炎與一般類風濕性關節炎相似，但類風濕結節較少出現，有時軟組統發炎變明顥但X光骨節之破壞相對較輕微而與風濕熱之關節變形相似。肌炎方面可呈現典型的多發性肌炎，亦可出現低發炎度的肌炎需有高警覺才能診斷出。心臟方面以心包膜炎較常見，在一些報告心肌炎、心律不整也頗常見，因受肺間質病變，肺血管組統增生的影響，心電圖出現右心室肥大現象。在腎臟方面，同樣會出現血管組統增生，影響腎血流甚至出現高血壓危象，U1-RNP抗體之出現並沒有辦法保護腎絲球炎的發生，甚至在一些報告顯示膜性腎絲球(membranous GN)所占比率較高。胃腸道以低蠕動現象（尤其是食道較常見，少數病患會出現漿膜炎導致腹水）、自體免疫性肝炎、門?高壓、胰臟炎，因血管炎導致腸穿孔則較少見。中樞神經系統方面精神病與顛?較少出現但三叉神經痛則較常見有些病患會出現無菌性腦膜炎，可能與服用非類固醇消炎藥有關。在實驗室檢查方面除了抗RNP抗體以外，抗核抗體多呈現盤形(speckle type)、高滴度(1:1280以上)陽性現象、類風濕素有一半呈陽性反應,免疫球蛋白多偏高，與全身性紅斑狼瘡比較較少出現補體下降現象，也甚少出現紅斑狼瘡細胞(LE cells)。
如何診斷MCTD
目前有三套MCTD的診斷標準較常被使用：
(1)Alarcon-Segovia診斷標準
1.實驗室檢查
抗RNP抗體滴度>1:1600
2.臨床表徵
(a)手腫脹
(b)關節滑膜炎
(c)肌炎
(d)雷諾氏病象
(e)指硬化症
*1加上2出現3以可診斷MITD（3項中至少需有關節滑膜炎或肌炎）
(2)Kaphn氏診斷標準
1.實驗室檢查
(a)抗RNP抗體陽性
(b)抗核抗體呈現盤型1:1200以滴度陽性
2.臨床表徵
(a)手腫脹
(b)關節滑膜炎
(c)肌炎
(d)雷諾氏病象
*1加上2出現3以上可診斷MCTD（3項至少需包括雷諾氏病象）
(3)Kasukawa診斷標準
1.常見症狀-雷諾氏病象及手腫脹兩項
2.抗U1小核RNP抗體陽性
3.混合臨床表徵
(a)紅斑狼瘡表徵-多發性關節炎、淋巴腺病變、臉部紅斑、心包膜炎（或肋膜炎）、白血球低下（<4000，或血小皮低下，小於10萬）共5項
(b)硬皮症表徵-指硬化症、肺病變（肺纖維化、拘限性肺病-肺活量在預測值80%以下或一氧化碳擴散容積在預測值70%以下）共3項
(c)多發性肌炎表徵-肌無力、肌肉酵素上升，肌電圖呈現肌病變現象。
共3項診斷：(甲)常見症狀出現1項以上
(乙)抗U1小核RNP抗體陽性
(丙)3種疾病表徵出現2種疾病以上混合現象而每一種疾病各有1項以上表徵。
甲、乙、丙同時成立方能診斷為MCTD。
以上3種診斷標準Alarcon-Segovia及Kahn氏診斷標準簡單易記但Kasukawa診斷標準則較嚴謹。
MCTD的病程程演變
MCTD的病程演變可說是千變萬化，有的一開始即呈現MCTD的特徵，有的剛發病時只有1種結締組織疾病的表徵甚至是不典型或未分化型結締組統疾病(undifferentiated connective tissue disease, UCTD)，過了MCTD這個病程後有的維持MCTD狀況，有的增加其它結締組織疾病表徵，成為更多症狀的MCTD，相對地有些病患結締組織疾病表徵種遞減而成為一種單一的結締組織疾病，也有些病患幸運地在臨床症狀幾完全緩解只留下實驗室檢查的一些異常免疫反應。有時一個病患同時出現兩種或兩種以上的結締組統疾病而每一疾病又均有典型、完整的臨表表現就可名為重疊症候群(overlap syndrome)。
MCTD之治療與預後：
MCTD治療原則是針對每一個組成結締組織之發病管圍嚴重度與波及內臟狀況去擬定治療計劃，非類固酵消炎藥物類固酵、免疫調節劑是治療發炎及免疫異常的主要藥物，在嚴重病患少數需以血漿置換術、靜注免疫球蛋白治療，血管病變一般是以血管擴張劑、交感神經調整藥物來舒解血管的緊張度、抗血皮製劑可預防血管阻塞。前列腺素如PGE1及PGI2是近年來治療血管病變之明星藥物，近來來國外已有口服製劑，國內則有待積極引進。血管緊張素轉化？抑制(ACEI)及血管緊張素受體抑制如Lorsatan等亦有不錯之治療報告，兼可控制血壓上升。肺動?高壓時MCTD病患頗棘手目危險的合併症，我們的研究文獻報告均顥示較易出現在早褶鏡檢有“SD pattern”的病患，它也與抗磷酯質抗體症候群（見本雜誌第41期第5-11頁）有關，必要時要使用抗疑劑，抗血小板藥物。胃腸蠕動異常可給予調節藥物並預防胃酸逆流及消化性潰瘍之發生，皮膚循環不良要預防風染，有心律不整則使用抗不整藥物，一般支持療法也很重要，尤其是要避免脫水以色淚發高血壓危象，急性腎衰竭之發生。
MCTD預後較好的觀念近10-20年已受到一些質疑，在綜合5篇報告對194位MCTD病患近蹤6到12年發現有13%MCTD病患死亡，在日本的一篇報告則顯示五年存活率為90.5%，十年存活率為82.1%；我們的研究結果也十分接近，顯示MCTD的預後並無明顯比全身性紅斑狼瘡好。死亡原因包括感染，器官血管阻塞、出血、功能衰竭、肺動?高壓驟死、高血壓危象、腎衰竭等。
結語：
MCTD或重疊症攸群的觀念給予病患及醫師很好的啟示；當病患被診斷得到一種結締組統疾病時她（他）要隨時注意身體的個狀況，是否也出現另一種結締組統的症狀，並向醫師報告。醫師對一個病患診斷一種結締組織病病的初期及整個治療追蹤病程之中都要做很好的全身組統器官流灠(review of systems)，如此才能做到最完整的診斷並擬定最周全的治療計劃。
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